UBT251 срещу Retatrutide: Следващата глава в изследванията на тройните агонисти при затлъстяване

Разработването на лекарства за затлъстяване се развива бързо отвъд конвенционалните GLP-1 рецепторни агонисти. След лечения с единичен рецептор като семаглутид и двойни GLP-1/GIP агонисти като тирзепатид, изследователите сега се фокусират върху молекули, които активират три метаболитни пътя едновременно.

Двама от най-внимателно наблюдаваните кандидати са ретатрутид, разработен от Eli Lilly, и UBT251, първоначално разработен от United Biotechnology и сега разработван в международен план с Novo Nordisk.

Ретатрутидът остава по-напреднал в клиничното си развитие, но UBT251 привлече значително внимание, след като произведе до 19,7% средно намаление на телесното тегло само след 24 седмици в китайско проучване Фаза 2 за затлъстяване. Резултатът позиционира UBT251 като един от най-обещаващите нови конкуренти в развиващата се категория на тройните агонисти.

Какво е UBT251?

UBT251 е дългодействащ синтетичен пептид, предназначен за седмично приложение. Той активира три хормонални рецептора, участващи в апетита, регулирането на глюкозата и енергийния метаболизъм:

• GLP-1 рецептор
• GIP рецептор
• Глюкагонов рецептор

Първоначално United Biotechnology разработи молекулата. През март 2025 г. Novo Nordisk получи ексклузивни права за разработване и комерсиализация извън континентален Китай, Хонконг, Макао и Тайван. Споразумението включваше авансово плащане и потенциални плащания по етапи, които биха могли да доведат общата ѝ стойност до приблизително 2 милиарда долара.

Лицензионното споразумение отразява нарастващото стратегическо значение на лекарствата с тройна агонистична структура. Вместо да зависят от един-единствен път за контрол на апетита, тези молекули са предназначени да координират няколко метаболитни сигнала в рамките на един пептид.

Защо да се насочите към три рецептора?

GLP-1, GIP и глюкагон имат различни физиологични функции. Тройният агонист се опитва да комбинира техните допълващи се ефекти, като същевременно поддържа приемлив профил на безопасност.

GLP-1

Активирането на GLP-1 рецептора подпомага глюкозозависимата инсулинова секреция, намалява апетита и може да забави изпразването на стомаха. Това е в основата на много съвременни лекарства, използвани при затлъстяване и диабет тип 2.

ГИП

GIP участва и в глюкозозависимата инсулинова секреция. В комбинация с GLP-1 активността, той може да засили общия ефект върху апетита, контрола на глюкозата и телесното тегло.

Глюкагон

Активирането на глюкагоновите рецептори има по-сложна роля. Глюкагонът може да повиши кръвната захар, но може също така да увеличи разхода на енергия и да повлияе на липидния и чернодробния метаболизъм. В внимателно балансиран троен агонист, GLP-1 и GIP активността може да помогне за противодействие на свързаното с глюкагона повишаване на глюкозата, като същевременно запазва някои от потенциалните му метаболитни ползи.

Следователно клиничното поведение на тройния агонист зависи не само от това кои рецептори активира, но и от относителната сила и продължителност на активността върху всеки рецептор. Две лекарства, насочени към едни и същи три рецептора, все пак могат да доведат до различни профили на ефикасност, безопасност и поносимост.

Резултати от UBT251 Фаза 2 на затлъстяването

Участниците във фаза 2 на изпитването UBT251 са записани 205 китайски възрастни със затлъстяване или наднормено тегло, придружено от поне едно заболяване, свързано с теглото. Участниците са имали средно начално телесно тегло от 92,2 килограма и среден ИТМ от 33,1 кг/м².

Участниците са получавали седмични инжекции с UBT251 в различни дози и схеми на повишаване на дозата или плацебо в продължение на 24 седмици. Средното намаление на телесното тегло, регистрирано в групите, приемащи UBT251, е варирало от:

• 13,6% до 19,7% с UBT251
• 2,0% с плацебо

Най-добре представящата се група от лечението е загубила средно приблизително 17,5 килограма. Изследователите също така съобщават, че участниците не са достигнали ясно изразено плато в загубата на тегло, когато 24-седмичният период на лечение е приключил.

Категоричните резултати също бяха забележителни. В зависимост от лекуваната група:

• До 98,1% от участниците са загубили поне 5% от началното си тегло.
• До 89,8% са загубили поне 10%.
• До 48,4% са загубили поне 20%.

Докладваният профил на безопасност като цяло е в съответствие с установения клас агонисти на GLP-1 рецептора. Изследователите не са установили очевидно дозозависимо увеличение на общите нежелани реакции, възникнали по време на 24-седмичното проучване. Проучването обаче е било сравнително малко и кратко, така че ще са необходими по-големи и по-дълги проучвания, за да се характеризират нечестите или забавени рискове за безопасността.

UBT251 и диабет тип 2

UBT251 се изследва и при хора с диабет тип 2. В друго 24-седмично китайско проучване Фаза 2, кандидатът е довел до средно намаление на HbA1c до 2,16 процентни пункта и средно намаляване на телесното тегло до 9,8%.

Проучването върху диабета е оценило седмичните дози от 2 mg, 4 mg и 6 mg, заедно с плацебо и семаглутид 1 mg. Тези ранни резултати показват, че UBT251 може да има потенциал както при затлъстяване, така и при индикации за контрол на глюкозата, въпреки че е необходимо потвърждение в по-големи международни проучвания.

Как се сравнява UBT251 с Retatrutide?

Ретатрутид е също пептид, който се прилага веднъж седмично и активира GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори. Клиничната му програма е значително по-напреднала от тази на UBT251.

В проучването фаза 2 на ретатрутид за затлъстяване, най-високата получена доза:

• 17,5% средно намаление на теглото след 24 седмици
• 24,2% средно намаление на теглото след 48 седмици

Тези резултати утвърждават ретатрутид като важно доказателство за концепцията за троен рецепторен агонизъм при лечение на затлъстяване.

По-късните резултати от Фаза 3 затвърдиха тази позиция. В проучването TRIUMPH-1, участниците, получаващи 12 mg ретатрутид, загубиха средно 28,3% от телесното им тегло след 80 седмициСред участниците с начален ИТМ най-малко 35, които са продължили в предварително определен период от време, средната загуба на тегло е достигнала 30,3% на 104-та седмица.

Retatrutide е завършил и фаза 3 проучвания, включващи диабет тип 2, остеоартрит на коляното и обструктивна сънна апнея. Eli Lilly съобщава за значителни подобрения в телесното тегло, HbA1c, кардиометаболитните маркери и няколко усложнения, свързани със затлъстяването, въпреки че все още е необходим регулаторен преглед, преди лекарството да може да стане достъпно за търговска употреба.

UBT251 вече по-добър ли е от Retatrutide?

Би било преждевременно да се стигне до това заключение.

На пръв поглед, намалението на теглото с 19,7% на UBT251 на 24-та седмица изглежда по-високо от 17,5%, съобщени с ретатрутид в същия момент от проучването Фаза 2. Числата обаче идват от отделни проучвания с различни участници, изходно телесно тегло, диапазони на ИТМ, методи за повишаване на дозата, статистически допускания и географски популации.

Участниците в UBT251 са имали средно изходно тегло от 92,2 килограма и среден ИТМ от 33,1 кг/м². За сравнение, участниците в по-късното проучване TRIUMPH-1 Фаза 3 на ретатрутид са имали средно изходно тегло от 112,7 килограма и среден ИТМ от 40,0 кг/м². Резултатите от толкова различни проучвания не могат да се третират като директно сравнение.

Количеството налична информация за безопасността също е много различно. Публикуваният резултат за затлъстяване на UBT251 в момента е от 205 участници, лекувани в продължение на 24 седмици. Ретатрутид е оценяван в няколко по-дълги проучвания Фаза 3 и много по-голяма популация от участници.

Следователно, най-точното тълкуване не е, че UBT251 е победил ретатрутид, а че е демонстрирал ранен сигнал за ефикасност, достатъчно силен, за да оправдае сериозно глобално развитие.

Къде UBT251 може да се диференцира

Бъдещата стойност на UBT251 ще зависи от повече от най-високия му процент на загуба на тегло. Няколко области могат да определят дали той може да се конкурира успешно:

Поносимост

Стомашно-чревните ефекти остават често срещани при лекарствата на базата на инкретини. Кандидат, който осигурява значителна загуба на тегло с по-малко прекъсвания на приема, по-лесно повишаване на дозата или по-малко гадене и повръщане, би могъл да предложи важно практическо предимство.

Контрол на глюкозата

Ранните резултати от UBT251 за диабет тип 2 показват значимо понижаване на HbA1c. Бъдещи проучвания ще изяснят дали рецепторният му баланс осигурява предимства за хора, които се нуждаят както от намаляване на теглото, така и от по-силен гликемичен контрол.

Състав на тялото

Значителното намаляване на телесното тегло може да включва както мастна маса, така и чиста тъкан. Бъдещите изследвания ще трябва да проучат каква част от намаляването на теглото се дължи на висцералните мазнини, подкожните мазнини и чистата маса.

Сърдечно-съдови, чернодробни и бъбречни резултати

Тройните агонисти могат да повлияят на триглицеридите, холестерола, чернодробните мазнини, възпалението и кръвното налягане, в допълнение към телесното тегло. Ще са необходими дългосрочни проучвания на резултатите, за да се определи дали тези промени водят до по-малко сърдечно-съдови, бъбречни или чернодробни събития.

Издръжливост

Участниците във фаза 2 на UBT251 не бяха достигнали плато на теглото на 24-та седмица. По-продължителното лечение може да доведе до допълнителна загуба, но евентуалното плато, поддържането на теглото след прекратяване и дългосрочното придържане към лечението остават неизвестни.

Какво се случва след това?

United Laboratories заяви, че придвижва UBT251 към фаза 3 на разработване в Китай. Novo Nordisk също така провежда глобално клинично разработване, включително международно проучване за затлъстяване, като се очакват допълнителни данни през 2027 г. В момента в разработката на Novo е посочен UBT251 като активна тройна агонист програма за лечение на затлъстяване.

Важни бъдещи въпроси включват:

• Ще бъде ли възпроизведена ефикасността на китайската фаза 2 в по-широки международни популации?
• Как ще се представи UBT251 в рамките на 52, 68 или 80 седмици?
• Ще остане ли поносимостта му благоприятна в по-големи проучвания?
• По какво се различава неговият профил на активиране на рецепторите от този на ретатрутид?
• Може ли да подобри усложненията, свързани със затлъстяването, освен загубата на тегло?
• Ще бъде ли проведено пряко сравнение с друго лекарство за напреднали пациенти с наднормено тегло?

Докато тези въпроси не получат отговор, UBT251 трябва да се разглежда като обещаващ кандидат за изследване, а не като утвърден заместител на съществуващи или късни лекарства.

Последна перспектива

UBT251 представлява важно развитие в следващото поколение изследвания на метаболитните пептиди. Постигането на средна загуба на тегло до 19,7% за 24 седмици е окуражаващ резултат от Фаза 2, особено след като участниците все още не бяха достигнали ясно плато.

Ретатрутид обаче остава лидер в клиничното разработване. Той е довел до намаляване на теглото с над 28% във фаза 3 на проучванията за затлъстяване и е натрупал значително повече данни за дългосрочна ефикасност и безопасност.

Следователно, нововъзникващата картина не е „сбогом на ретатрутид“. Вместо това, UBT251 показва, че полето на тройните агонисти може скоро да съдържа няколко научно различни конкурента.

Следващата фаза на разработването на лекарства за затлъстяване няма да бъде определена от един-единствен водещ показател за загуба на тегло. Дългосрочната безопасност, поносимостта, метаболитните резултати, достъпността и ефективността при различни популации пациенти в крайна сметка ще определят кои тройни агонисти ще станат успешни лечения.

Отказ от отговорност за медицински и изследователски въпроси:
UBT251 и ретатрутид са кандидати за лекарствени изследвания. Нито едно от двете не трябва да се представя като одобрено лекарство или да се използва извън надлежно разрешени клинични изследвания. Тази статия е предоставена само за научна и индустриална информация и не е медицински съвет. Ретатрутид понастоящем не е одобрен от FDA или друга регулаторна агенция за обществена употреба.